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《大家論壇》生醫前沿:50年來遺傳工程聖盃 精確編譯具體基因組

丹欽(Antoine Danchin) 2017年12月23日 07:00:00

丹欽

●中國國家基因庫榮譽教授

●香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院榮譽教授

 

自從40年前成功開發後,基因工程便被衛生、農業和工業界寄予厚望。但由於基因編輯過程的複雜性,它也引起了深刻的憂慮。如今,一種新技術——CRISPR-Cas既具備了精確性,又能夠同時修改多處基因組文本。但擔憂的原因並未就此消除。

 

基因組可以視為一種樂譜。正如活頁樂譜讓樂隊的樂師們知道何時演奏,基因組讓細胞各組成部分(主要是蛋白質)知道應該幹什麼。樂譜還應該包括作曲家的註釋,說明可能的變奏,可以根據具體情況添加或省略的音符。對基因組來說,這些「註釋」來自多代細胞從不斷變化的環境中的生存過程。

 

CRISPR-Cas首度使用 作為細菌對入侵病毒的抵抗

 

DNA基因計劃就像是一本頁面可被抽換的書:頁碼順序可以改變,一些頁面甚至可以移植入其他細胞的程式。比如,將一個頁面疊起來,就能降低移動的過程中受到損壞的可能性。類似地,基因程式中的要素,如果有堅固的外衣保護,就能更好地侵入不同的細胞,然後隨著細胞的複製而得到複製。

 

最終,這一要素變成一種病毒並迅速傳播。下一步,複製了無用或者有害病毒的細胞要發展出抵抗它的辦法。事實上,CRISPR-Cas第一次出現就是以這種方式——作為細菌對入侵病毒的抵抗。

 

 

這一過程讓獲得的特徵能夠得到遺傳。在首次感染過程中,病毒基因組的一個小碎片—一種簽名—被複製進入CRISPR基因組島(一片親代基因組文本之外的額外的基因組)。結果,感染的記憶在代際間得到了保留。當一個後代細胞被病毒感染時,這一序列會拿來與病毒基因組比較。如果相似的病毒已經感染過細胞的親代,則後代就能識別它,特別機制就會摧毀它。

 

CRISPR-Cas產生的變異 無法與自然變異區分

 

這一複雜的過程耗費了科學家好幾十年去破解,因為這否定了標準的進化論。但如今,科學家已經弄清楚了如何去複製這一過程,讓人類能夠最精確地編譯具體的基因組——這便是近50年來的基因工程聖盃。

 

這意味著科學家可以運用CRISPR-Cas機制來糾正基因組中的問題——相當於文本中的拼寫錯誤。比如,以癌症為例,我們想摧毀那些讓腫瘤細胞激增的基因。我們還想向細胞中引入它們永遠無法通過自然基因傳輸獲得的基因。

 

這些目標都早已有之。但是,有了CRISPR-Cas,我們更能夠得輕易實現這些目標。此前的技術會在被改寫的基因組中留下痕跡,導致抗生素抗藥性。反之,透過CRISPR-Cas獲得的變異,無法與自然發生的變異相區分。因此,美國食品和藥品監督局判定這類構造無需標註為轉基因生物體。

 

CRISPR-Cas技術開發不會氧化的蘋果

 

如果要修改多個基因的話,此前的技術將極其費力,因為這一過程需要按照順序進行。在CRISPR-Cas的幫助下,同時進行基因組修改的能力已經能夠創造出與空氣接觸後也不會氧化或便褐色的真菌和蘋果——這一結果要求同時給多個基因去活。這類蘋果已經上市,並不被認為是基因改造產品。

 

其他運用正在開發中。所謂的操縱基因組的基因驅動程式能夠減少攜病昆蟲所造成的傷害。定向編輯蚊子配子——蚊子是全世界致人死亡數量最多的動物——能夠讓它們無法傳播病毒或寄生蟲。

 

但應用CRISPR-Cas必須謹慎。該技術可以成為消滅許多致命疾病的福音,也可能隱含嚴重的——並且可能是完全不可預料的——風險。首先,由於基因組透過複製大量增長和傳播,修改全部基因組只需要修改有限數量的個體,特別是對於生命週期較短的生命體而言。

 

此外,由於相近物種間的雜交是普遍現象,有可能對一種蚊子的修改會逐步地、不可控地擴大到其他物種。動物基因組分析表明,這類事件在過去曾經發生過,物種被能影響生態系統平衡和物種進化(儘管不可能知道如何實現)的基因要素入侵。此外,如果修改蚊子種群是危險的話,在不進行盡職調查就貿然修改人類細胞——特別是生殖細胞——會發生什麼也很難說。

 

CRISPR-Cas技術即將改變世界。現在的重點是確保這些變化是積極的。

 

© Project Syndicate

 

 

(原標題為《The Holy Grail of Genetic Engineering》,文章未經授權,請勿任意轉載)

 

 

 

 

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