全球約5000萬名失智症患者之中，有將近6、7成都是阿茲海默症病人。中研院27日表示，旗下的基因體研究中心首度發現並證實，促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制為大腦中的蛋白質「TDP-43」。

中研院此發現將有助於掌握更多阿茲海默症的發病特徵及機制，可望透過此蛋白質，為神經退化疾病尋找診斷及治療的新方法。研究成果已於2020年11月23日發表於「自然通訊」（Nature Communications）。

中研院基因體研究中心副研究員陳韻如長期關注於腦神經退化疾病，近年則鎖定TDP-43蛋白在腦神經病變所扮演的角色。除了於2014年發現TDP-43蛋白多聚體，是導致漸凍症及額顳葉退化症的關鍵，且發展出TDP-43蛋白多聚體的專一抗體。近期研究團隊進一步證明，「TDP-43蛋白加速阿茲海默症惡化。」

阿茲海默症會導致患者的記憶力、語言、空間感等認知功能逐漸退化，進而影響生活。陳韻如指出，阿茲海默症雖已經被研究很久，但過去都聚焦於乙型類澱粉蛋白質Aβ（Amyloid Beta）及Tau蛋白的錯誤堆積、纖維化；直到近年，發現約有30%到57%阿茲海默症患者，腦內有另一種蛋白質「TDP-43」囤積，而這些患者通常會有更嚴重的記憶喪失及海馬迴萎縮。

陳韻如表示，針對蛋白質TDP-43，團隊透過多種生物化學及生物物理實驗證實，TDP-43會與Aβ結合，誘發Aβ寡聚體的形成；雖然這種寡聚體可延緩Aβ的纖維化，但對神經系統的傷害比纖維化更大。因此可知，阿茲海默症加速惡化的，已非Aβ纖維化，而是纖維化過程中的中間產物Aβ寡聚體，而蛋白質TDP-43，在其中扮演著催化、促成的共犯角色。

為測試TDP-43對記憶力的影響，團隊運用電生理實驗發現小鼠腦部負責傳遞訊息的神經突觸受到損傷；又於水迷宮實驗觀察到，注射TDP-43蛋白的小鼠，會迷失在水迷宮中，「代表小鼠腦內負責記憶環境和空間方位的部份退化」；解剖後也發現，小鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用，並在腦部留下嚴重的發炎痕跡。從實驗中可得知，小鼠的病徵與阿茲海默症一致，且TDP-43會使阿茲海默症惡化約2倍。

陳韻如表示，研究發現TDP-43一方面會直接與Aβ反應，誘發Aβ寡聚體形成，造成神經突觸功能障礙，以及記憶受損；另一方面也會增加腦部發炎反應，讓患者對於空間的記憶能力降低。

陳韻如指出，目前團隊已透過核磁共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域，建立調節機制。若可以修正Aβ錯誤折疊及堆積的路徑，那麼，會毒害細胞中間產物就不會越積越多，就有助於阿茲海默症的診斷及治療；也有機會解決漸凍症及相關腦神經退化疾病。（海軍艦隊水下作業大隊受訓一學員溺水）